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炎症肠病细胞治疗手艺希望

时间：2017-05-09 泉源：科学网

理论上干细胞手艺是彻底治疗许多疾病的最终手段，，由于干细胞能分解成所有的组织细胞，，能作为更新替换损伤和丧失的细胞，，可是现在干细胞手艺距离最终临床应用仍然有一定距离。。。要害是干细胞使用要领，，干细胞的清静性等问题没有有用解决。。。最近《自然》对炎症性肠病细胞治疗举行了先容。。。

炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，，虽然有多种治疗要领，，如经典的抗炎药物、糖皮质激素和最新的生物药物，，可是人们对引起该疾病重大的基因、表观遗传和情形因素等多条理因素并没有周全明确，，也无法建设理想的动物模子。。。这种疾病现在无法被治愈，，其中对有些患者所有治疗要领都没有作用。。。

皇家伦敦医院青少年和成人炎症性肠病主管詹姆斯·林赛说，，有许多患者遭受这一疾病的折磨，，但无法获得最新治疗手艺。。。一些顽固性结肠炎患者有的失业在家，，有的住院，，接受静脉营养和激素维持治疗，，难以具有基本的生涯质量。。。

现在该疾病治疗的研究已经进入到细胞治疗领域。。。细胞治疗有三种应用，，最主要的是接纳造血干细胞移植，，成体干细胞具有分解成多种细胞类型的潜力。。。从研究要领上，，科学家使用体外三维细胞作育手艺，，用人类肠道干细胞人工作育成肠道组织。。。也有使用免疫细胞调理免疫功效的治疗战略。。。经由多年的探索，，有一些细胞治疗手艺已经进入临床试验阶段，，虽然距离临床应用仍然需要很长时间，，但这已经给哪些无药可用的炎症性肠病患者提供了希望。。。

一、造血干细胞

保存骨髓中的造血干细胞能分解成种种血液细胞，，包括具有免疫功效的白细胞。。。多年前，，临床上就使用造血干细胞移植治疗白血病，，基来源理就是用正凡人的造血干细胞替换患者癌变的造血干细胞，，基本手艺就是用放射线或药物将患者自身异常的造血干细胞所有杀死，，然后给患者移植捐助者正常的造血干细胞。。。

造血干细胞移植也能重修免疫系统，，对多发性硬化等自身免疫性疾病具有治疗效果。。。1990 年月，，胃肠学家最先注重到一些克罗恩病患者接受了干细胞移植治疗后结肠炎症症状显着缓解。。。只管这些征象引起使用细胞移植治疗的兴趣，，可是人们对这种治疗的保存致命危险依然担心。。。林赛说，，权衡这种致命疗法和获得未知效应之间显然会让人担心。。。

自身干细胞移植试验让这种担心有了更详细的证据。。。自身干细胞移植治疗克罗恩病临床试验 (ASTIC) 已经进入三期，，这种治疗要领和血液病造血干细胞移植类似，，唯一差别的是募捐干细胞不是其它人，，而是患者自己。。。对患者自身的干细胞举行体外作育后重新移植给患者。。。ASTIC 有 11 个欧洲中心加入，，共招募了 45 名顽固性克罗恩病患者加入试验。。。试验第一年 23 名自愿者接受了移植，，然后接受标准治疗，，另外 22 名只接受标准治疗(C. J. Hawkeyet al. J. Am. Med. Assoc. 314, 2524–2534; 2015)。。。

ASTIC 首席科学家诺丁汉大学胃肠病学家克里斯托弗·霍基说，，365速发国际试验希望回覆两个问题，，一是多长时间干细胞移植能治好克罗恩病，，二是不举行干细胞移植有几多人有治疗效果。。。试验主要终点较量难题，，治疗竣事后 1 年内一连临床缓解，，治疗效果需要用肠镜扫除运动性病变，，患者阻止标准治疗要领。。。�；；；；艋�，，设置这样高标准的研究目的显得不那么明智。。。凭证这个高标准，，治疗组只有 2 例抵达有用，，比照组只有 1 例，，并且治疗带来一系列严重副作用，，包括 1 名患者殒命。。。

思量到抵达终点的受试者数目少，，ASTIC 试验效果是失败的，，导致一些已经注册的试验被叫停。。。可是霍基指出，，一些受试者确实获得治疗效果。。。约莫 50%的患者移植后 1 年内没有运动性克罗恩病症状，，而比照组只有 25%。。。对受试者举行 4 年的起源随访效果进一步确认了细胞移植的治疗效果。。。加入了这一试验的林赛说，，治疗改变了患者生涯。。。例如一个已往需要依赖静脉注射营养才华维持生命的患者，，经由自身干细胞移植治疗后，，现在已经挣脱静脉营养，，并重新找到事情，，虽然没有完全康复，，可是生涯质量已经爆发了天翻地覆的改善。。。

可是治疗失败的研究结论让哪些顽固性克罗恩病患者使用这种治疗要领的患者失去时机。。。加州大学洛杉矶分校胃肠病学家和炎性肠道疾病中心主任 Daniel Hommes 说。。。“细胞移植绝对可以说是这些患者的救命稻草。。。研究中希奇的终点标准很是希奇，，并不可准确反应治疗的作用。。。”

霍基和林赛等已经提出一个新的细胞移植试验，，新试验将接纳毒性相对小的移植计划。。。林赛说，，我们不在追求杀死患者所有的癌细胞。。。若是最先就选择相对不苛刻的 FDA 对新生物手艺要求的终点标准，，原来的试验也是很是强的阳性效果。。。

二、间充质干细胞

间充质干细胞是多能成体干细胞，，能分解为骨, 软骨, 肌肉和脂肪细胞。。。间充质干细胞保存于骨髓，，也普遍漫衍在于脐带血、牙髓和脂肪组织内。。。

Hommes 说，，由于间充质干细胞有显着的损伤修复能力，，免疫原性小，，应用潜力普遍，，而受到普遍重视。。。间充质干细胞用于肠病治疗的最大规模乐成的临床试验是局部注射治疗肛门瘘管。。。间充质干细胞不但可以修复损伤组织，，并且能下调炎症，，使伤口再生。。。有许多证据证实这是一种有用的疗法。。。脂肪间充质干细胞 III 期随机临床试验治疗克罗恩病肛门瘘管，，可以使 16% 的患者瘘管关闭(J.Panés et al. Lancet388, 1281–1290; 2016).。。。在这些研究基础上，，比利时生物手艺公司 TiGenix 已经向欧洲药品局申请批准将间充质干细胞用于克罗恩病治疗的临床试验，，希望在 2017 年下半年获得批准。。。

比利时鲁汶大学医院胃肠病学和肝脏病学家 Gert Van Assche 说，，虽然治疗有用，，但有用能抵达什么水平仍然不知道。。。研究在很洪流平上仍然是一个黑箱，，患者体内爆发详细什么转变很难视察。。。我们不可能像实验动物那样随意从患者体内收罗组织举行检测。。。不得不使用动物实验举行验证。。。

也有接纳静脉注射间充质干细胞治疗的实验，，可是大大都都失败了。。。Van Assche 以为这较量容易明确，，由于这些干细胞在抵达损伤部位前就死去了。。。

三、免疫调理细胞

人类免疫系统拥有多种类型的 T 淋巴细胞，，这些细胞具有种种功效。。。调理 T 细胞能阻断其它炎症 T 细胞引起的炎症反应，，在炎症性肠病中施展保�；；；；ぷ饔�。。。

克罗恩病和 Treg 临床研究 (CATS1) 是法国生物手艺公司 TxCell 赞助的研究项目。。。研究目的是验证激活 Treg 对控制顽固性克罗恩病的效果(P. Desreumaux et al. Gastroenterology143, 1207–1217; 2012)。。。从 20 名受试者体内疏散 Treg，，用卵清卵白激活，，体外增殖后给患者回输。。。当这些患者吃含有卵清卵白的酥皮蛋糕，，这些 Treg 可以被激活，，研究职员希望使用这种战略实现控制克罗恩病的炎症。。。

接受百万个细胞的 8 名患者有 6 人在治疗后 8 周症状显着改善，，其中 2 名靠近缓解。。。受到起源研究效果勉励，，公司进一步增添研究规模，，招募了 56 名受试者。。。预计 2018 年获得第一批研究效果。。。Van Assche 以为，，从基础研究角度，，免疫调理细胞有很是好的远景，，可是我们需要大规模临床研究数据来确认研究结论。。。

TxCell 现在正在寻找修饰 Treg 的手艺，，现在是使用能爆发外貌卵白的嵌合抗原受体工程 T 细胞，，这种要领原来是用于癌症免疫治疗。。。最新基因编辑手艺的生长也给这种要领提供了利便。。。Hommes 说，，Treg 工程细胞能靶向并阻断启动炎症性肠病的特定免疫信号。。。可是这个手艺首先需要确定加入疾病历程的特定信号。。。例这样多治疗炎症肠病的生物药物是阻断 TNF-α，，TNF-α自己并不是引起炎症肠病特定分子。。。

四、类器官研究

科学家最近通过研究肠道干细胞寻找炎症性肠病的治疗要领，，肠道干细胞是维持肠道康健的要害因素。。。2009 年，，荷兰 Hubrecht 研究所分子遗传学家 Hans Clevers 使用三维作育手艺把肠道干细胞作育成三维组织模子。。。这种研究仍然处于早期阶段，，可是这种类器官能酿成诱导干细胞病能完全分解成成熟细胞。。。

西奈医疗中心炎症性肠病中心主任 Targan 说，，他们已经用来自炎症性肠病患者的干细胞作育出肠道类器官。。。当这些患者干细胞被安排于三维作育基质后，，这些细胞能分解成肠道结构。。。研究职员用细菌或真菌熏染这些类器官，，然后研究这些肠道细菌怎样和免疫细胞相互作用。。�？？？？？？蒲Ъ沂褂谜庵质忠蘸芸炷芑竦眯抡ト�，，最终目的是使用类器官作为疾病治疗的移植质料。。。

约翰霍普金斯大学小儿外科医师 David Hackam 是用干细胞借助生物可降解支架制造人工小肠研究项目主任，，他希望这一手艺将最终用于坏死性小肠结肠炎的治疗。。。�；；；；邓佬孕〕岢ρ资且恢钟惺脑绮膊�，，殒命率很是高。。。这个手艺的第一步是作育脱手指样肠绒毛，，肠黏膜是吸收葡萄糖、脂肪酸和氨基酸分子的肠结构。。。Hackam 和康奈尔大学生物工程师 John March 相助，，用胶原卵白制作一个肠绒毛支架。。。然后是把小肠干细胞充填到这个绒毛。。。用人类小肠干细胞制作的小肠绒毛已经乐成，，并被乐成移植到小鼠体内(S. A. Shaffiey et al. Regen. Med. 11,45–61; 2016)。。。研究小组下一步是进一步优化，，并视察是否具有吸收营养的基本功效。。。小肠蠕动和神经支配功效也需要建设。。。

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